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2021-12-17 16:46:47

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肿瘤靶向及免疫治疗进展

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综合基因组分析在晚期实体瘤中的临床获益评估


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2011年5月1日至2018年2月28日,对1138例肿瘤患者进行了NGS测序。在817名具有临床可操作性基因突变的肿瘤患者中,对132名患者(16.2%)开展了以NGS为导向的测序指导治疗(SDT),其中37.1%(49名)的患者取得了临床获益。19.7%(26名)的患者发生了异常治疗反应(疾病控制至少一年)。在160例患者(15.8%)中发现169种胚系致病性变异(PGVs),其中49例(4.8%)患者具有潜在治疗意义。55名原发灶不明癌(CUP)患者通过RNA-NGS检测,识别到28名患者(50.9%)患者的原发部位。13例患者接受测序指导治疗(SDT),其中7例患者(53.8%)取得了临床获益,包括5例异常治疗反应。

结论:在不同的癌症类型中,与治疗相关的PGVs均显现出较高的占比,该结果显示应该对所有晚期癌症患者进行定向胚系检测。在CUP和其他罕见癌症患者中,与治疗相关的体细胞突变和胚系突变发生的频率很高,建议将综合NGS分析作为这些疾病辅助治疗的一部分。


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阿帕替尼联合吉非替尼作为晚期EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗:III期临床研究(CTONG1706)


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ACTIVE是首项在中国开展的评估阿帕替尼(一种VEGFR2 TKI)联合吉非替尼一线治疗EGFR突变型NSCLC的III期研究。313名入组患者均为ECOG PS为0/1且携带EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R突变且既往未接受过系统治疗的IIIB/IV期非鳞状NSCLC患者,按1:1随机分配接受口服吉非替尼(250mg/日)+阿帕替尼(500mg/日;A+G组)或安慰剂(P+G组)。A+G的中位IRRC PFS为13.7个月,而P+G组为10.2个月(HR 0.71;P=.0189),A+G组的客观缓解率和疾病控制率分别为77.1%和84.7%,与P+G组的数值大致相当。但是阿帕替尼增加了吉非替尼对肿瘤的缓解深度,接受联合治疗达到缓解的患者,肿瘤缩小较安慰剂组更为明显。安全性方面,最常见的治疗相关的≥3级不良事件在A+G试验组中为高血压(46.5%)和蛋白尿(17.8%),P+G对照组中为丙氨酸转氨酶(10.4%)和天冬氨酸转氨酶(3.2%)升高。

结论研究发现,与对照组相比,阿帕替尼+吉非替尼在一线治疗晚期EGFR突变的NSCLC中能够明显延长患者的PFS。虽然联合治疗带来了更多的不良反应,但不影响患者生活质量。


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EGFR19外显子缺失或21外显子突变晚期非小细胞肺癌患者的真实世界特征和预后研究


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该研究使用了FH-FMI的非小细胞肺癌CGDB数据库。这项回顾性研究共纳入了2014年1月1日至2019年9月30日诊断为晚期非小细胞肺癌且存在EGFR ex19del或Leu 858Arg突变并接受EGFR-TKI治疗的患者244例。其中141例(58%)携带Ex19del,103例(42%)携带Leu858Arg突变。Kaplan-Meier法分析表明,与Leu858Arg突变相比,Ex19del患者的rwPFS显著延长。整体人群的中位rwPFS为10.4个月,Ex19del患者的中位rwPFS(10.6个月)明显长于Leu858Arg突变患者(8.1个月)。在一线EGFR-TKI单药治疗的患者中,Ex19del患者的rwPFS为11.8个月,而Leu858Arg突变患者的rwPFS为10.8个月,Ex19del组一线单药治疗的疗效优于Leu858Arg突变组。

结论对于患者应该接受第三代EGFR-TKI还是第一代或第二代EGFR-TKI,暂无患者及疾病因素进行预测。此研究需要根据更长的随访时间来评估患者OS数据,并确定Leu 858Arg突变患者的最佳治疗方案。


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癌症中KRASG12C抑制剂的获得性耐药机制


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本研究共纳入38例患者:非小细胞肺癌(NSCLC)27例,结直肠癌10例和阑尾癌1例。在17例患者(45%)中检测到对Adagrasib耐药的可能机制,其中7例(18%)具有多重耐药机制。获得性KRAS改变包括G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C和KRASG12C 等位基因的高水平扩增。获得性旁路耐药机制包括MET扩增;NRAS、BRAF、MAP2K1和RET的激活突变;ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3癌基因融合突变;以及NF1和PTEN功能缺失突变。在9例肺腺癌患者中,有2例获得配对组织活检样本,观察到组织学转化为鳞状细胞癌,但未发现任何其他耐药机制。通过体外深度突变筛选,研究人员系统地定义了KRAS突变图谱,这些突变赋予了KRASG12C抑制剂的耐药性。

结论文章提出不同的基因组和组织学机制导致了癌症患者对共价KRASG12C抑制剂的耐药性,需要新的治疗策略来延缓和克服癌症患者的这种耐药性。


病原宏基因组测序(mNGS)应用

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应用宏基因组测序技术对重症肺炎患者支气管肺泡灌洗液和血液样本进行联合检测的临床意义



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研究选取了20例重症肺炎患者作为研究对象,采用常规微生物检查和宏基因组测序技术对支气管肺泡灌洗液(BALF)和血液样本中潜在病原体进行同时检测。重症肺炎患者中85%(17/20)的支气管肺泡灌洗液mNGS检测结果均为阳性,与之相比,常规微生物检测阳性率为50%(10/20)。17例BALF样本mNGS检测结果阳性的重症肺炎患者中,10例mNGS阳性结果的血液样本中也检出了病原体,常规细菌培养只能检测出1例合并血流感染患者。此外,BALF样本中检测到的病原菌与早期mNGS从血液样本中检测到的病原菌高度一致。随着疾病进展和反复的抗生素治疗,mNGS技术能清楚地检测BALF和血液样本中微生物种类的动态变化。

结论本研究强调了mNGS技术同时检测重症肺炎患者的BALF和血液样本病原体的重要性,以及mNGS技术可用于监测患者血液感染的情况并指导临床医生进行抗菌药物治疗。


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mNGS技术在危重病人血液样本病原体检测中的应用


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本研究回顾性分析了63例血液培养(BC)诊断失败后通过mNGS确诊的危重患者的临床资料,探讨了mNGS的临床价值和适用性。分析结果显示,mNGS阳性检出率明显高于BC(26 [41.3%] vs 5 [7.9%], P < 0.001)。mNGS检测结果显示,最常见的潜在病原体为细菌(n=23),其次为病毒(n=17)。共计16例mNGS阳性患者存在混合感染,其中由不同细菌引起的混合感染患者有4例,由细菌真菌、细菌病毒和真菌病毒引起的混合感染患者各有3例,由不同真菌、不同病毒引起的混合感染患者各有1例。此外,15号患者为免疫抑制患者,表现为细菌、真菌和病毒的混合感染。而BC方法共检测到4种细菌和1种真菌感染,其中2种细菌与mNGS检测到的细菌一致,通过分析临床特征判断其他两种细菌和一种真菌均为污染,且未发现混合感染。

结论研究表明mNGS可有效诊断ICU中危重患者的感染病原,并且总体检测率优于BC,尤其针对BC诊断失败的患者。因此,应尽早进行mNGS检测,以获得更高的病原检出率。


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mNGS技术可快速检测高结核病负担地区涂片阴性肺外标本中的结核分枝杆菌


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该研究回顾性分析2017年1月1日至2019年12月31日间转诊至上海肺科医院提示有肺外结核(EPTB)症状,肺外涂片阴性的患者的病例。从每位登记患者的可疑感染部位收集所需临床样本进行mNGS和其他常规病原学检测,同临床诊断相比,MGIT 960,Xpert和mNGS对EPTB的敏感性分别为13.89%(25/180,95%CI 9.36–20.01%),36.11%(65/180,95%CI 29.19–43.63%)和56.11%(101/180,95%CI 48.53–63.43%)。mNGS的敏感性显著高于MGIT 960(p <0.001)和Xpert(p <0.001)。mNGS将诊断敏感性提高了18.33%,并且增量的差异具有统计学意义(p<0.001)。且mNGS特异性良好(100%),值得注意的是,mNGS阳性结果包括了MGIT 960和/或Xpert检测为阴性的33例EPTB病例,其中15例患者没有任何与结核相关的阳性检测结果。mNGS对不同样本类型的敏感性差异显著,结核性脑膜炎的敏感性最高(38/45,84.44%),其次是结核性淋巴结炎(33/47,70.21%)。

结论综上所述,mNGS在肺外标本中可以准确地检测到有效的病原体。因此,对于涂片阴性的EPTB和混合感染,mNGS可作为一种高效的诊断方法。


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mNGS技术用于骨关节感染的病原学检测


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【概要】

采集来自92例骨关节感染(OAI)患者的共130个关节液、超声液和组织样本,分别进行mNGS测序和微生物培养实验,mNGS的总敏感性为88.5%(115/130),显著高于微生物培养法的69.2%(90/130,p<0.01)。对比关节液(mNGS:86.7%vs微生物培养物:68.7%,p<0.01)和超声液(mNGS:100%vs微生物学培养物:66.7%,p<0.05)样本检测结果,mNGS检测结果的敏感性明显更高。与微生物培养相比,mNGS对经抗生素治疗后的样本的敏感性更高(89.7%vs61.5%,p<0.01)。

结论相较于常规培养方法,mNGS在骨关节感染患者病原体检测中表现出了强大的诊断性能。针对难以培养的病原菌或曾经接受过抗生素治疗的患者具有重要意义。


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